Endokanabinoidni sustav

Endokanabinoidni sustav (EKS) i fitokanabinoidi: što se događa u tijelu i kako ih konoplja stvara?

Endokanabinoidni sustav (EKS) jedan je od ključnih “regulatornih” sustava u ljudskom tijelu. Njegova je glavna uloga održavanje homeostaze – dinamičke ravnoteže u procesima poput boli, raspoloženja, sna, apetita, upale i imunosnog odgovora [1,6,7]. U nastavku donosimo odgovore na najčešća pitanja, uz objašnjenje pojmova kako se pojavljuju u tekstu.

1) Što je endokanabinoidni sustav (EKS)?

EKS je signalni sustav prisutan u ljudi i mnogih životinja koji pomaže tijelu da “fino podešava” brojne funkcije i vraća ih u ravnotežu kad dođe do odstupanja (stres, bol, upala, ozljeda) [6,7]. Sastoji se od tri glavna dijela:

• Endokanabinoidi – molekule koje tijelo samo proizvodi, a po strukturi i funkciji podsjećaju na biljne kanabinoide [1,6].
• Kanabinoidni receptori – “mjesta vezanja” na stanicama, najpoznatiji su CB1 i CB2 [2,6].
• Enzimi – proteini koji sudjeluju u sintezi (stvaranju) i razgradnji endokanabinoida, kako bi signal bio precizan i kratkotrajan [6].

2) Koji su prirodni endokanabinoidi i kako biljni kanabinoidi “komuniciraju” s EKS-om?

Najpoznatiji prirodni endokanabinoidi su:

• Anandamid (AEA) [1,6]
• 2-arahidonoilglicerol (2-AG) [1,6]

Fitokanabinoidi (biljni kanabinoidi) iz konoplje mogu utjecati na EKS jer su “funkcionalno slični” endokanabinoidima – mogu se vezati na receptore ili mijenjati njihov rad [1,2,5].

Kratko objašnjenje pojmova: agonist, antagonist, modulator

• Agonist: tvar koja se veže na receptor i aktivira ga (kao “ključ” koji otključa bravu).
• Antagonist: tvar koja se veže na receptor i blokira ga (kao “ključ” koji uđe, ali ne okreće se – pa sprječava druge).
• Modulator (ili “alosterički modulator”): tvar koja ne mora izravno uključiti/isključiti receptor, nego može pojačati ili oslabiti odgovor receptora na druge signale, ili utjecati na razinu endokanabinoida u tijelu [1,2,5].

3) Kako EKS djeluje i koje sustave regulira u ljudskom tijelu?

EKS se često opisuje kao sustav koji “prigušuje” ili “pojačava” signale u tijelu ovisno o potrebi, posebno u stresu, ozljedi i upali [7]. Sudjeluje u regulaciji:

• Živčanog sustava: raspoloženje, pamćenje, percepcija boli, reakcija na stres [4,6]
• Imunološkog sustava: upalne reakcije i imunosna ravnoteža [7]
• Endokrinog sustava: posredni utjecaj na hormone i metabolizam [1,7]
• Probavnog sustava: apetit, mučnina, motilitet crijeva i osjetljivost [3]
• Kardiovaskularnog sustava: tonus krvnih žila, tlak i odgovor na stres [7]
• Kože: upala kože, lučenje sebuma i barijerna funkcija (kroz receptore i lokalne signalne puteve) [5]

4) Kako je EKS povezan s imunološkim sustavom?

CB2 receptori su posebno česti na stanicama imunološkog sustava. Zato EKS ima važnu ulogu u:

• regulaciji upale (da ne bude premala, ali ni pretjerana)
• smanjenju rizika pretjerane imunološke reakcije (npr. autoimuna komponenta)
• modulaciji obrane u infekcijama i nekim patološkim stanjima [7]

5) Što se može dogoditi ako EKS ne funkcionira adekvatno?

Kada je EKS dugoročno “izvan ravnoteže”, u literaturi se spominje koncept kliničkog endokanabinoidnog deficita (hipoteza) koji se povezuje s većom osjetljivošću na određena stanja, osobito ona s kroničnom boli i poremećajem regulacije [3]. U toj se raspravi spominju, među ostalim:

• migrene
• fibromijalgija
• iritabilno crijevo
• anksioznost i depresivni simptomi
• kronična bolna stanja [3]

Važno: ovo područje se i dalje istražuje, a dio tvrdnji zahtijeva snažniju potvrdu kroz velike, kvalitetne kliničke studije [3,7].

6) Kako na EKS djeluju fitokanabinoidi THC, CBD i CBG?

THC (tetrahidrokanabinol) je najpoznatiji psihotropni fitokanabinoid. Najizraženije djeluje preko CB1 receptora u središnjem živčanom sustavu, gdje može utjecati na percepciju boli, apetit, raspoloženje i druge funkcije [2,4]. THC se često opisuje kao (djelomični) agonist CB1/CB2 receptora, što znači da ih može aktivirati, ali ne nužno maksimalno kao “puni” agonist [2].

CBD (kanabidiol) nije psihotropan u smislu tipičnog THC učinka. Njegov utjecaj na EKS je više neizravan: može mijenjati “ton” endokanabinoidnog signaliziranja, utjecati na enzime i druge receptorske sustave, te pokazivati protuupalne i anksiolitičke učinke u različitim modelima i kliničkim kontekstima [1,5]. CBD se često opisuje kao modulator, a ne klasični agonist CB1/CB2 [1,5].

CBG (kanabigerol) se često popularno naziva “majkom kanabinoida” jer je povezan s ranim koracima biosinteze u biljci (u biljci prvenstveno kao CBGA – kiselinski oblik) [8]. Farmakološki, CBG je zanimljiv zbog potencijalnih protuupalnih, antibakterijskih i neuroprotektivnih svojstava, uz kompleksne interakcije s različitim ciljevima u tijelu [1,5].

7) Kako biljka stvara svoje glavne spojeve – biosinteza fitokanabinoida u konoplji:

Konoplja (Cannabis sativa L.) proizvodi fitokanabinoide uglavnom u žlijezdastim trihomima – sitnim “žlijezdama” na površini cvjetova (i dijelom listova) koje služe kao biokemijske tvornice sekundarnih metabolita [8].

a) Polazna točka: CBGA kao “centralni prekursor”

U biljci se većina “glavnih” kanabinoida u početku nalazi u kiselinskim oblicima. Ključni međuprodukt je kanabigerolna kiselina (CBGA), iz koje se granaju putevi prema THCA, CBDA i CBCA [8,10].

CBGA nastaje spajanjem dvaju prekursora:

• olivetolne kiseline (nastaje kroz poliketidni put; važan enzim u tom procesu je olivetolic acid cyclase) [9]
• geranil pirofosfata (GPP) (terpenski prekursor)

Ovo “spajanje” katalizira enzim iz skupine preniltransferaza, čime se formira CBGA [8].

b) Enzimi usmjeravaju CBGA u različite “grane”

Nakon što je CBGA stvoren, specifični enzimi ga pretvaraju u:

• THCA (tetrahidrokanabinolna kiselina) – putem THCA-sintaze [8]
• CBDA (kanabidiolna kiselina) – putem CBDA-sintaze [10]
• CBCA (kanabikromen kiselina) – putem CBCA-sintaze [8]

Zato je važno naglasiti: u svježoj biljci dominiraju kiselinski oblici (THCA, CBDA…), a “neutralni” oblici (THC, CBD…) nastaju naknadno.

c) Dekarboksilacija: kako THCA postaje THC, a CBDA postaje CBD

Dekarboksilacija je kemijski proces u kojem kiselinski kanabinoidi gube skupinu CO₂ (ugljikov dioksid) pod utjecajem topline (npr. zagrijavanje, kuhanje, isparavanje) ili djelomično kroz vrijeme i UV [8]. Tada nastaju neutralni, “aktivirani” oblici:

• THCA → THC
• CBDA → CBD
• CBCA → CBC [8]

To je jedan od razloga zašto se učinak sirove biljke može razlikovati od učinka zagrijanih/dekarboksiliranih pripravaka [8].

Dakle, CBGA je primarni kanabinoid iz kojeg konoplja gradi svoju kanabinoidnu paletu. Enzimi ga zatim usmjeravaju prema THCA, CBDA ili CBCA u zasebnim biosintetskim putevima. Izlaganjem fitokanabinoida u svom prirodnom kiselinskom obliku povišenoj temperaturi, dolazi do stvaranjafarmakološki aktivnih kanabinoida (CBG, THC, CBD, CBC) kroz reakciju dekarboksilacije.

8) Kako na EKS djeluje industrijska konoplja ovisno o načinu konzumacije?

Učinak ovisi o brzini ulaska u krvotok, metabolizmu i tome je li pripravak dekarboksiliran (neutralni oblici) ili je dominantno u kiselinskim oblicima [4,8].

• Inhalacija (pušenje/isparavanje cvijeta): brži početak djelovanja zbog ulaska preko pluća; učinak je brže osjetan, ali može i brže popustiti [4].
• Čaj ili pripravci od listova: učinak je obično blaži; sastav i ekstrakcija ovise o pripremi (npr. prisutnost masnoće pomaže ekstrakciji lipofilnih spojeva).
• Topikalno (masti/kreme): djeluje primarno lokalno, posebno kod kožnih stanja i lokalne upale [5].
• Oralno (ulja/ekstrakti): sporiji početak, ali dulje trajanje; metabolizam u jetri može promijeniti profil učinka, osobito kod THC-a [4,5].

9) Na koja sve stanja organizma mogu utjecati fitokanabinoidi prema literaturi?

Literatura opisuje potencijalne učinke fitokanabinoida u kontekstu:

• kronične boli [1,5]
• epilepsije (osobito u kontekstu CBD-a u određenim indikacijama i pripravcima) [5]
• anksioznosti i poremećaja spavanja [5]
• upalnih bolesti crijeva i probavne simptomatologije [3]
• neuroloških i imunoloških stanja u širem smislu (ovisno o kontekstu i dokazima) [7]
• kožnih problema poput upalnih dermatoza i regulacije sebuma [5]

Napomena: dio primjena ima obećavajuće podatke, ali za mnoge indikacije i dalje nedostaju velike, dobro dizajnirane kliničke studije koje bi dale konačne odgovore [3,7].

Zaključak

EKS je temeljni regulator ravnoteže u organizmu, a fitokanabinoidi iz konoplje mogu na njega djelovati različitim mehanizmima – od izravnog vezanja na receptore do modulacije signalnih puteva i enzima [1,2,5]. Razumijevanje kako biljka stvara kanabinoide (CBGA → THCA/CBDA/CBCA → dekarboksilacija u THC/CBD/CBC) pomaže i u razumijevanju zašto različiti pripravci i načini primjene mogu imati različite učinke [8–10].

Literatura

[1] Di Marzo, V., & Piscitelli, F. (2015). The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics, 12(4), 692–698.
[2] Pertwee, R. G. (2008). The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids. Br J Pharmacol, 153(2), 199–215.
[3] Russo, E. B. (2016). Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered. Cannabis Cannabinoid Res, 1(1), 154–165.
[4] Iversen, L. (2003). Cannabis and the brain. Brain, 126(6), 1252–1270.
[5] Izzo, A. A., et al. (2009). Non-psychotropic plant cannabinoids. Trends Pharmacol Sci, 30(10), 515–527.
[6] Lu, H. C., & Mackie, K. (2016). An Introduction to the Endogenous Cannabinoid System. Biol Psychiatry, 79(7), 516–525.
[7] Pacher, P., et al. (2006). The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy. Pharmacol Rev, 58(3), 389–462.
[8] Flores-Sanchez, I. J., & Verpoorte, R. (2008). Secondary metabolism in cannabis. Phytochemistry Reviews, 7(3), 615–639.
[9] Gagne, S. J., et al. (2012). Identification of olivetolic acid cyclase from Cannabis sativa reveals a unique catalytic route to plant polyketides. PNAS, 109(31), 12811–12816.
[10] Taura, F., et al. (1995). Cannabidiolic-acid synthase, the enzyme controlling marijuana psychoactivity, is a unique oxidocyclase. Journal of Biological Chemistry, 270(11), 6082–6085.

Autor teksta: Dr.sc. Damir Šahnić dipl. inž. kemije.